后抗生素时代仔猪肠道健康维持和营养---“泰添力”小肽蛋白

2021-02-03 16:23:07 金波绿泰 技术部 155

我国是世界最大的养猪大国,猪肉产量超过全球的1/2。然而我国养猪业的生产效率只有欧美发达国家的60%~70%。农村农业部数据显示,2016年我国每头母猪每年所能提供的断奶仔猪头数(PSY)约为17头,个别规模化养猪企业为23~24头,与国外先进水平存在较大差距。其主要原因在于我国生猪养殖中仔猪腹泻率高达50%~60%,死亡率为15%~20%。为防控仔猪腹泻,我国养猪生产中长期大量使用抗生素。抗生素的滥用加速了耐药菌株的产生,造成了猪肉中抗生素的严重残留,引起了生态环境的污染。中华人民共和国农业农村部2018年13号文件—《兽用抗菌药使用减量化行动试点工作方案(2018—2021年)》明确表示药物饲料添加剂将在2020年全部退出。

后抗生素时代,养猪业面临无抗可用的境地,如何解决仔猪健康问题成为研究者和畜牧工作者关注的焦点问题。除继续加强和规范仔猪管理外,营养与健康的关系又被重新审视和评估。研究表明,“泰添力”小肽蛋白具有缓解仔猪腹泻或促进仔猪生长的作用。北京金波绿泰科技有限公司总结了仔猪腹泻诱因及其营养调控的研究进展,为防治仔猪腹泻和建立抗病促生长营养调控技术提供参考。

小肽蛋白粉

1仔猪腹泻

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腹泻是造成仔猪生长发育受阻和死亡的主要原因,一般包括营养性腹泻和病理性腹泻,后者又分为病毒性腹泻、细菌性腹泻和饲料源霉菌毒素性腹泻。虽然腹泻的诱因是多方面的,但它的本质都是肠道离子通道的改变引起水和电解质吸收和分泌功能的紊乱,且均会导致肠道结构和功能受损以及微生态失调。因此,保障肠道健康是提高仔猪存活率的关键。

1.1 病毒性腹泻

引起仔猪病毒性腹泻的主要病毒有猪流行性腹泻病毒和猪轮状病毒,它们都会引起仔猪渗透性腹泻,导致小肠肠壁变薄,肠绒毛萎缩。PEDV感染肠道的主要靶点是小肠上皮细胞,通过直接膜融合将PEDV内化到细胞中诱导细胞溶解性急性坏死。实验观察到,在PEDV侵袭的仔猪回肠绒毛M细胞中存在PEDV颗粒,而M细胞是黏膜免疫系统中抗原进入黏膜相关淋巴组织的主要“门户”,它的死亡会导致高效的肠黏膜免疫应答能力显著降低,在十二指肠和空肠绒毛则没有观察到此现象,这可能提示回肠是PEDV的主要作用部位。同样PEDV感染会引起10日龄仔猪严重的萎缩性回肠炎。然而,来源于仔猪十二指肠、空肠和回肠的隐窝干细胞扩增而成的类肠团均易受PEDV感染,且包括肠道干细胞、吸收细胞和杯状细胞在内的多种类型细胞都为阳性。目前并没有文献对体内外PEDV感染试验呈现出的差异做出合理的解释。虽然类肠团模型可一定程度上模拟体内研究,但是肠道结构和功能毕竟要复杂得多,再加上肠腔中数以十万亿计的微生物与肠细胞的共生互作,因此离体水平可能无法产生与体内水平PEDV感染一致的生物信息。此外,在PEDV感染的早期,肠细胞干扰素(IFN)的含量显著减少,表明PEDV具有调节宿主先天性免疫应答的能力;PoRV能够有效感染肠上皮细胞,在黏附于小肠上皮细胞后产生肠毒素,可特异性诱发细胞内Ca2+升高和Cl-分泌,导致腹泻。研究发现,低活力的PoRV可感染并损伤终末分化成熟的肠细胞,破坏宿主分泌途径,导致刷状边界酶定位错误,肠道吸收功能障碍,细胞通透性增加,进而诱导肠细胞死亡。但是在PoRV感染期间,活跃型和储备型肠道干细胞群都得以保留。这些肠道干细胞,尤其是隐窝基底部的Lgr5+干细胞的增殖、迁移和分化会促进肠上皮再生,且此过程依赖于Wnt信号的参与。

1.2 细菌性腹泻

仔猪细菌性腹泻病原主要包括大肠杆菌和致病性沙门氏菌等。大肠杆菌大致可分为致病性大肠杆菌、产肠毒素大肠杆菌。EPEC毒力基因主要位于肠细胞脱落位点致病岛(毒力相关的DNA序列)上,可编码III型分泌系统、转运紧密黏附素受体和大肠杆菌分泌蛋白等,造成肠上皮细胞肌动蛋白的解聚和细胞骨架的破坏,引起典型的黏附和脱落组织病变。研究表明,EPEC可通过抑制Cl-/OH-交换活性,降低肠道上皮细胞对Cl-的吸收,进而导致腹泻。究其原因,主要是因为EPEC能通过T3SS将毒力因子注入宿主细胞中产生毒力效应。这些毒力因子包括EspF、EspG、EspH和Map,其中EspG能破坏宿主微管网络,而只有完整的微管网络才能完成Cl-/OH-交换。虽然EspF、EspG和Map不影响Cl-/OH-交换活性,但是EspF能破坏细胞间的紧密连接,EspH能改变宿主细胞骨架,Map能改变线粒体膜电位;ETEC能在小肠上皮细胞定植,产生不耐热肠毒素(LT)和/或耐热肠毒素(ST),LT能激活腺苷酸环化酶,促使环腺苷酸(cAMP)浓度升高,进而激活氯离子通道,打破肠道上皮细胞的渗透压平衡,引起水和电解质大量进入肠腔,从而导致分泌性腹泻。ST在结构上与旁分泌激素鸟苷酸环化酶激活因子2B同源,且相较于GUCA2B对鸟苷酸环化酶2C受体具有更高的亲和力,因而导致GUCY2C过度激活。GUCY2C将三磷酸鸟苷转化为环磷酸鸟苷,刺激cGMP依赖性蛋白激酶表达,进而打开囊性纤维化跨膜电导受体,诱导氯离子沿其电化学梯度流向肠腔,进一步引起水的分泌,导致渗透性腹泻。本实验室体内外研究表明,STp可诱导肠道干细胞“囊肿”化,抑制类肠团出芽,降低Wnt/β-catenin信号通路活性。而发现,Bmi1+干细胞体外培养可形成“囊肿状”类肠团,而Lgr5+干细胞体外培养可形成“芽状”类肠团。这提示STp可能诱导了不同类型的肠道干细胞之间的转变。

沙门氏菌主要作用于小肠,它不仅能黏附于肠道上皮细胞,通过T3SS向细胞中注入效应蛋白,从而抑制肠道免疫系统,引发炎症的发生。同时沙门氏菌还能分泌肠毒素,刺激环化酶体系,促进肠液大量分泌,引起分泌性腹泻。利用沙门氏菌侵染类肠团,发现沙门氏菌破坏了肠上皮细胞的紧密连接,降低肠道干细胞标记Lgr5和Bmi1的表达量。

1.3 饲料源霉菌毒素性腹泻

霉菌毒素是由曲霉菌、青霉菌以及镰刀菌等不同类型真菌产生的有毒次生代谢产物,广泛存在于饲料中,对畜禽健康造成严重威胁,其中猪对黄曲霉毒素、玉米赤霉烯酮、T-2毒素和呕吐毒素等最为敏感。霉菌毒素进入仔猪体内会导致其肝脏受损,胆汁分泌减少,乳汁或饲料中的脂肪无法被消化吸收。肠细胞为维持内外渗透压,分泌过多水分进入肠腔中,从而引发仔猪渗透性腹泻。大量研究表明,霉菌毒素会诱导肠黏膜屏障功能损伤,破坏肠道微生物菌群稳定性,引起肠道炎症。本课题组发现,单次灌胃0.3 mg/kg BW呕吐毒素即可导致仔猪隐窝干细胞活性下降,而2.0 mg/kg BW呕吐毒素处理4周龄小鼠5~7 d显著减少了空肠中杯状细胞和潘氏细胞的数量,下调了隐窝和类肠团中肠道干细胞增殖和分化标志物的表达,且Wnt/β-catenin信号通路介导了此过程。

1.4 营养(生理)性腹泻

仔猪从母体到独立都会经历断奶阶段,断奶应激往往导致仔猪肠上皮细胞吸收功能障碍,从而引起渗透性腹泻。且仔猪断奶由于其营养供给从富含蛋白质、脂肪和乳糖的高消化率母乳转变为消化率较低的以淀粉为基础的饲粮,导致其能量摄入量不足,难以维持肠上皮的有序结构。断奶应激诱导肠上皮细胞损伤,而线粒体作为细胞代谢的中枢,是损伤作用的主要靶细胞器。在正常细胞中,线粒体整合了能量产生和生物合成的分子途径,维持氧化还原平衡。断奶应激引起线粒体内脂质、蛋白质与核酸的损伤,导致线粒体结构和功能的改变,造成肠上皮细胞死亡。

 

2药物饲料添加剂的使用和滥用

 

不可否认,抗生素作为饲料添加剂应用于畜牧生产后,有效降低了畜禽疾病发生率,极大推动了畜牧业的发展。然而,由于不规范用药导致的抗生素残留对生态环境和人体健康造成了严重威胁。据统计,我国每年生产的抗生素有超过四成用于畜牧业,其中90%的抗生素作为饲料添加剂,10%用作治疗畜禽疾病,从而导致大量肉制品、乳制品中检测出各种抗生素及其代谢产物,包括人畜共用型药物以及明令禁止的药物。面对当前严峻形势,我们必须从大局出发做出抉择。而早在1986年,瑞典便基于食品安全的考虑,规定禁止在饲料中添加抗菌促生长剂。1999年,欧盟规定饲料中只能使用阿维拉霉素、盐霉素、黄霉素和莫能菌素,随后在2006年全面禁止所有抗生素的使用。2000年丹麦宣布畜禽料中禁用抗生素,2011年韩国颁发禁用通知,2017年美国饲料中停止使用人类抗生素。紧随其后,我国也在2018年将药物添加剂退出的时间定在了2020年。这一历史性决定提醒所有畜牧人需整合创新,迎接后抗生素时代的到来。

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3小肽蛋白健康调控

 

面对后抗生素时代的巨大挑战,许多致力于畜牧业的研究人员都在试图寻找有效的替抗策略。北京金波绿泰科技有限公司提出“抗病”营养的概念,且这一概念不断被试验所证实,“泰添力”小肽蛋白作为营养源或营养素功能的有助于促进仔猪肠道发育,降低仔猪腹泻率。

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目前,由北京金波绿泰科技有限公司依托于中科院的生物酶解技术所生产的“泰添力”小肽蛋白,经过对蛋白原料进行酶解预处理,粗蛋白含量能达到84%以上,胃蛋白酶吸收率达到95%以上,水溶性100%,而且分子量90%以上可以达到小肽级别,分子量在1000道尔顿以下。含有丰富的小肽资源也就更好的实现小肽的功能性:

3.1 小肽影响肠道营养物质吸收

碳水化合物是动物机体能量供给的主要来源,“泰添力”小肽蛋白能够促进胰岛素分泌,加速血糖进入肝脏,降低动物餐后血糖量,从而促进肽链延伸与蛋白质合成。同时小肽能够影响肠道上皮细胞对糖的吸收、营养物质转运并促进消化酶分泌及相关基因表达。

微量元素吸收对动物机体相关蛋白质的合成、能量代谢以及酶作用的发挥具有重要意义。小肽螯合多种微量元素后能够提高微量元素的利用率,改善仔猪的生产性能。在四辆中意小肽螯合物形式估计微量元素能够显著改善动物机体相关元素缺乏的症状。

3.2 缓解肠道氧化应激

肠道的氧化还原状态平衡对肠道功能以及各种肠道微生物生存具有重要意义。通常“泰添力”小肽蛋白组成中含有较多的组氨酸、酪氨酸、以及半胱氨酸,或末端含有苯丙氨酸、街氨酸、异亮氨酸以及亮氨酸时具有更强的小肽抗氧化性。“泰添力”小肽蛋白对于自主断奶状态下肠道氧化应激状态的缓解具有重要意义。

3.3 小肽影响肠道微生物生态环境

微生物与不如动物存在高度协同进化关系,机体免疫系统在寄居的微生物群落稳态方面扮演这重要角色,有效保证二者之间的互利互惠关系。

“泰添力”小肽蛋白能够有效的抑制革兰氏阴性菌和革兰氏阳性菌的活性,尤其对肠道食源性有害病菌具有很强的抑制能力。在饲粮中添加“泰添力”小肽蛋白后发现其能够提高断奶仔猪的生长性能,并且能够显著促进肠道对营养物质的吸收降低腹泻率,可以缓解大肠杆菌脂多糖引起的早期断奶仔猪的生长抑制和免疫功能调节。

3.4 小肽影响肠道免疫功能

肠道不仅是营养物质消化吸收的场所,也是机体最大的免疫器官。当抗原进入肠道屏障后,肠道免疫细胞会对其进行吞噬并触发机体免疫防御机制。淋巴细胞是动物机体主动免疫系统的主要组成部分,在肠道粘膜免疫屏障中也具有重要地位。

“泰添力”小肽蛋白能够调控淋巴细胞增殖、促进巨噬细胞的吞噬及下调某些淋巴因子的产生,从而调节有效动物免疫系统发育。“泰添力”小肽蛋白能够古今巨噬细胞的吞噬,并改善相关炎症反应,能够激活相关信号通路及受体,增强细胞因子浓度,激活免疫相关酶,进而促进免疫细胞分化,提高动物机体免疫能力。

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4小结

 

药物饲料添加剂的禁用乃大势所趋。后抗生素时代,养猪业如何从“无抗”的阵痛期过渡到“安全、高效、优质、环保”的可持续发展期,除继续加强仔猪规范化养殖外,还需要整合和优化肠道健康调控技术,特别是抗病促生长营养理论和技术的开发和完善。随着分子生物学、营养学、药理学和病理学等多学科交叉研究,仔猪腹泻的发生和发展机制逐渐清晰,这有助于对仔猪肠道施行更加精细化、动态化和具有靶向性的营养调控,以促进仔猪肠道内稳态平衡,预防或减少腹泻等肠道疾病的发生。

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